Санторо родился и вырос в знаменитом бразильском городе на берегу океана, и его любимым занятием было, естественно, проводить время на пляже, где в компании друзей он занимался серфингом и приударял за девчонками.

В колледже Санторо изучал менеджмент, но его призвание явно лежало в иной области: ни одно представление студенческой самодеятельности не обходилось без его участия. На втором курсе по совету одного из преподавателей Санторо решил попробовать силы в качестве профессионального актера. Благо, находившаяся в Рио Де Жанейро студия Глобо - крупнейший в Бразилии производитель «мыла» - регулярно объявляла о наборе молодых талантов для участия в различных сериалах.

В 1993 состоялся теледебют Санторо в теленовелле «Olho no olho» (названия телесериалов - по-португальски). Работу в фильме Родриго удавалось совмещать с учебой, и он продолжал время от времени появляться на занятиях. Но уже спустя год, когда его переманил сериал-конкурент «Patria minha», он бросил колледж и сосредоточился на актерской работе. У него был стабильный заработок, позволяющий снимать собственную квартиру, появились поклонники и даже критики были весьма благосклонны к молодому дарованию.

Триумфальным для актера стал 1996 год, когда он получил главную роль в сериале «Amor esta no ar» - история классического любовного треугольника, включавшего помимо людей еще инопланетянина, пользовалась бешеной популярностью в Бразилии. Популярность актера росла, следующий проект с его участием - «теленовелла» о жизни священника, пытающегося наставить на путь истинный падших девушек- стал хитом сезона.

На большой экран Санторо перебрался в 2001: его утвердили на роль наркомана в драме «Безумие». Картина была встречена овациями на Бразильском Национальном Кинофестивале, а Санторо получил главный приз фестиваля за лучшую мужскую роль.

«Безумие» добралось и до Северной Америки, где среди зрителей фильма оказался канадский режиссер Роберт Акерман. Придя в восторг от работы молодого бразильца, Акерман тут же захотел заполучить его в свой проект: экранизацию пьесы классика современной драматургии Теннеси Уильямса «Римская весна миссис Стоун». Так Санторо отправился на соседний континент, чтобы сыграть юного любовника увядающей кинозвезды (его партнершей по фильму была Хелен Миррен).

Фильм Акермана помог Санторо застолбить себе место в Голливуде: последовали работы в лентах «Ангелы Чарли», «Реальная любовь». Правда, не забывал актер и о родной Бразилии. В 2002 он сыграл главную роль в драме «По ту сторону солнца», которая номинировалась на Золотой Глобус в категории «лучший иностранный фильм года».

2006 год принес предложение участвовать в 3-ем сезоне сверх популярного сериала «Остаться в живых», от которого актер, разумеется, не отказался. Весной 2007 на экраны вышла масштабная сказка «300 спартанцев», в которой Санторо играет царя персов Ксеркса.

О личной жизни актера известно мало: женат не был, детей нет.